Störd glukosmetabolism och diabetes som riskmarkörer för nedsatt kognition och demens – en översiktElin Dybjer 1,2, Peter M Nilsson 2
1. Internmedicinska kliniken, Östra Sjukhuset: SU, Göteborg
2. Institutionen för kliniska vetenskaper, Lunds universitet, Skånes Universitetssjukhus, Malmö
 
Ett allt större antal äldre individer drabbas av demens till följd av en åldrande befolkning, även om den relativa risken för demens sannolikt inte ökat under senare år, kanske rent av minskat efter hänsyn till åldern. Detta är i högsta grad relevant även för patienter med diabetes eftersom tidiga stadier av demenssjukdom kan försämra följsamhet till medicinsk behandling och öka risken för olika komplikationer. Även i den icke-diabetiska delen av befolkningen kan det finnas samband mellan nedsatt glukosmetabolism och störd kognitiv förmåga. Aktuell forskning försöker att kartlägga dessa samband med epidemiologiska metoder men även analysera olika tänkbara mekanismer via avancerade labbmetoder, djurexperiment och neuroradiologi. Förhoppningen är att ökad kunskap ska kunna leda till prevention och riktad behandling. Här ges en översikt i ämnet.
 
Diabetes och störd glukosmetabolism har visats vara associerat med ökad risk för sämre kognitiv funktionsnivå och demensutveckling. Detta har visats i epidemiologiska studier, men de patofysiologiska mekanismerna bakom sambanden är fortfarande till stor del okända. Ny forskning försöker att kartlägga dessa mekanismer för en ökad förståelse av hur hjärnan påverkas av diabetessjukdomen och dess förstadier. Mycket talar för att det är den ökade risken för cerebrovaskulär sjukdom till följd av hyperglykemi samt andra riskfaktorer associerade med diabetes som är av störst betydelse, men det finns belägg för att direkta negativa metabola effekter på hjärnvävnaden också spelar roll. Med en åldrande befolkning och ökande prevalens av typ 2-diabetes är det nu angeläget att identifiera bidragande faktorer till fortskridande kognitiv svikt hos diabetespatienter. Ett viktigt skäl är att kognitiv dysfunktion kan leda till nedsatt följsamhet till behandlingsordinationer och därmed en förstärkt ond cirkel av bristande metabol kontroll och progredierande hjärnskada.
Diabetes och nedsatt kognition
 
Första gången sambandet mellan diabetes och nedsatt kognitiv funktion uppmärksammades var 1922 då Miles och Root genom kliniskt arbete observerade att diabetespatienter ofta klagade över problem med minnet. De bestämde sig för att utföra kognitiva tester på sina patienter och fann att diabetiker generellt presterade sämre på testerna än kontrollpatienter [1]. Sedan dess har ett stort antal studier visat samband på populationsnivå mellan diabetes och sämre kognitiva testresultat, men även att diabetes medför en ökad risk för demensutveckling. En metaanalys av 19 studier visade nyligen att typ 2-diabetes ger en ungefärlig dubblering av denna risk och visade sammantaget en relativ riskökning (RR) på 2.48 (95% konfidensintervall: 2.08-2.96) för vaskulär demens och RR 1.46 (1.20-1.77) för Alzheimers sjukdom [2].
Kliniska och röntgenologiska aspekter hos typ 2-diabetiker
 
Den kliniska bilden vid diabetesassocierad kognitiv funktionsnedsättning i vuxen ålder är ofta kopplad till påverkan på flera olika hjärnfunktioner såsom informationsbearbetning, exekutiv funktion och minne. Detta talar för en omfattande global påverkan på hjärnparenkymet och hjärnans funktioner [3]. Magnetresonanstomografi (MRT)-studier talar också för denna påverkansbild då karakteristika som ökad global hjärnatrofi och ökad förekomst av cerebral småkärlssjukdom verkar vara typiska vid typ 2-diabetes och samtidig kognitiv nedsättning, men även mikrostrukturella förändringar i grå och vit substans som kan påverka funktionella nervcellsbanor [4].
 
Kognitiv påverkan hos barn med typ 1-diabetes
Samband mellan typ 1-diabetes hos barn och sämre kognitiv prestation har också observerats. De studier som gjorts är dock få och effektstorleken på kognitiv förmåga verkar vara mycket liten. En svensk studie med data från Svenska
 
Barndiabetesregistret visade marginellt sämre grundskole- och gymnasieslutbetyg hos barn med typ 1-diabetes jämfört med kontroller (beta=-0.07, p= 0.001), men effekten var tydligare för barn diagnosticerade med diabetes mellan 0-4 års ålder (beta=-0.15, p = 0.001) [5]. En annan studie visade något sämre resultat på IQ-tester hos tonåringar med typ 1-diabetes än för friska jämnåriga (en skillnad på 3 poäng på IQ-skalan) [6]. Det finns ett fåtal studier där MRT av hjärnan utförts på barn med typ 1-diabetes och resultaten av dessa har varit tvetydiga. Sammantaget har det observerats en mer fokal påverkan på olika delar av hjärnan än vid typ 2-diabetes. Bland annat visade en multicenterstudie på 142 barn med typ 1-diabetes och 68 åldersmatchade kontroller att barnen med diabetes hade minskad gråsubstansvolym bilateralt i occipitala och cerebellära regioner men samtidigt ökad gråsubstansvolym i vänstersidiga prefrontala, insulära och temporala regioner jämfört med kontrollerna [7]. Det är oklart vilken klinisk relevans detta har då IQ-nivån korrelerade med hjärnsubstansförändringarna hos kontrollerna men inte hos barnen med typ 1-diabetes [7]. Liknande regionala förändringar återfinns även hos vuxna typ 1-diabetiker, och man tror att påverkan i tidig ålder kan ha betydelse för senare sårbarhet för åldersrelaterade förändringar i hjärnan [8].
 
Bakomliggande patofysiologi
Den patofysiologiska processen vid diabetesrelaterad kognitiv nedsättning är inte fullt kartlagd men det rör sig sannolikt om en multifaktoriell process där såväl vaskulära som metabola processer är av betydelse. Det kan vara problematiskt att studera dessa mekanismer oberoende av varandra då de troligen är tätt sammanlänkade.
 
Det är känt att patienter med diabetes löper en ökad risk att drabbas av cerebral småkärlssjukdom. MRT-manifestationer typiska för småkärlssjukdom finns ofta närvarande vid diabetesassocierad kognitiv nedsättning [9]. Det är dock oklart exakt till hur stor del rent glukometabola effekter på hjärnans kärl spelar in eftersom patienter med diabetes ofta samtidigt har en betydande kardiovaskulär riskprofil. Samband mellan diabetesretinopati och kognitiv nedsättning till följd av cerebral småkärlssjukdom har exempelvis påvisats i studier [10], vilket talar för att dessa komplikationer vid diabetes sannolikt har gemensamma patofysiologiska drag.
 
Mycket talar också för att storkärlssjukdom har inverkan på diabetesassocierad kognitiv nedsättning, både genom glukometabol påverkan på aterosklerosprocessen och på arteriosklerosprocessen som leder till ökad artärstyvhet i hjärnans blodkärl. Det är redan känt att diabetes leder till andra aterosklerosrelaterade komplikationer och att glukos i sig deltar i bildningen av aterosklerotiska plack. Även så kallade Advanced Glycation End products (AGE), glykerade proteiner som bildas under lång tid vid långvarig hyperglykemi, inflammation och oxidativ stress, tros ha betydelse för aterosklerosprocessen. Markörer som högt faste-glukos och HbA1c har också visats vara riskfaktorer för artärstyvhet [11], och artärstyvhet har i sin tur kopplats ihop med kognitiv nedsättning i studier från Malmö [12].
 
Möjliga effekter av glukometabola biomarkörer på hjärnan
Utöver negativa vaskulära effekter som drabbar hjärnan har en del intressanta biomarkörer kopplade till diabetes visats ha samband med nedsatt kognition, vilket i vissa fall tros kunna bero på direkta metabola skadeeffekter på hjärnparenkymet. Mekanistiska studier har visat att hög nivå av glukos i sig kan leda till oxidativ stress vilket i sin tur kan leda till neuronal celldöd [13]. Vidare har man antagit att hyperinsulinemi intracerebralt kan påverka receptorfunktioner samt interagera med insulin degrading enzyme (IDE) och därigenom skada nervceller [14]. Det finns även belägg för att ansamling av AGE-produkter kan leda till att Alzheimersprocessen späds på, genom att minska nivåerna av beta-amyloid och öka fosforyleringen av tau [15]. I obduktionsstudier har man även påvisat att amylin, en markör som kan ackumuleras i betaceller hos diabetiker, förekom i större koncentration i hjärnans gråsubstans hos patienter med diabetes än hos kontrollpatienter [16]. Även vasopressin, ett hormon som reglerar kroppens vattenbalans, har associerats med minnesfunktioner och satts i samband med störd kognition. Den besläktade markören copeptin som lättare mäts i serum har visats ha samband både med metabol reglering [17] och med risk för att utveckla nedsatt kognition och vaskulär demens [18]. Sammantaget finns ett flertal potentiella biomarkörer för demens som behöver studeras mer i detalj för att kausala samband mellan dessa och nedsatt kognition och senare demensutveckling ska kunna påvisas.
 
Det har även väckts hopp om att man skulle kunna hitta biomarkörer som skyddar mot demens hos diabetespatienter. Glucose-dependent Insulinotropic Peptide 1 (GLP-1)-analoger som stimulerar det glukosberoende insulinsvaret används idag som en alternativ behandling mot typ 2-diabetes. Djurstudier har visat att exponering för inkretinläkemedel såsom DPP4-hämmare och GLP-1-analoger kan skydda mot nedsatt kognition [19].
 
Genetiska aspekter
En rad observationella och mekanistiska studier antyder att det kan råda ett samband mellan störd glukosmetabolism/diabetes och nedsatt kognition samt ökad risk för demens hos därtill känsliga individer, kanske på basen av vissa genetiska faktorer som till exempel ApoE4 [20]. Huruvida gener associerade med typ 2-diabetes också kan kopplas till nedsatt kognition återstår dock att ta reda på. En dansk studie med 17 008 individer med Alzheimerdemens och 37 154 kognitivt friska äldre kontrollpersoner kunde dock inte påvisa samband mellan genetiska markörer för typ 2-diabetes (49 SNP), faste-glukos (36 SNP) eller insulinresistens (10 SNP) och Alzheimerdemens [21]. Man kan notera dels att listan på genetiska markörer för typ 2-diabetes nu ökat till cirka 100 och dels att studien inte inkluderade fall med vaskulär demens. Således finns det behov av vidare forskning inom detta område samt addering av exom-information som en djupare bild av den genetiska koden eftersom mutationer där kan ha betydelse för sjukdom.
 
Effekter av intervention med diabetesläkemedel
Försök har gjorts för att utvärdera huruvida det är möjligt att bromsa kognitiv nedgång och förhindra demens genom behandling med diabetesläkemedel. Den största studien var ACCORD-MIND [22] som utgjorde en substudie av den stora ACCORD-studien som syftade till kontroll av hyperglykemi, men även av blodtryck och lipider, hos amerikanska patienter med diabetesduration cirka 10 år [23]. ACCORD-MIND drabbades av att huvudstudien avbröts i förtid på grund av ökad mortalitet. Resultaten kunde inte påvisa skillnad i kognitiv nedgång mellan en grupp av diabetespatienter som erhöll intensivbehandling jämfört med en kontrollgrupp, men väl att den totala hjärnvolymen uppmätt med magnetresonans (MR) hade lägre minskningsgrad i intensivgruppen. Ingen skillnad sågs för demensinsjuknande, inte heller vid en längre observationell uppföljning [24]. Man kunde dock notera att samtidig depression var en försämrande faktor för kognitiv nedsättning över tid hos dessa behandlade patienter med diabetes, vilket talar för att vikten av att uppmärksamma depressiva symtom hos denna patientgrupp [25]. Det är dock sannolikt att preventiva insatser för att förbättra glukosmetabolism bör insättas långt tidigare, bland annat genom livsstilsinterventioner redan vid pre-diabetes. I den finska Diabetes Prevention Study (DPS) kunde man sålunda påvisa observationella samband mellan goda resultat av livsstilsintervention med minskad kognitiv nedgång hos individer med nedsatt glukostolerans (IGT) vid en uppföljning [26].
Studier pågår för att undersöka om behandling med inkretinläkemedel kan skydda mot kognitiv nedgång vid DM2, bland annat i den pågående CAROLINA studien (ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT01243424) där randomisering skett till terapi med linagliptin (en DPP4-hämmare) eller annan oral antidiabetesbehandling. Linagliptin har i djurstudier visat sig ha en viss neuroprotektiv effekt [27]. Det finns även pågående studier med GLP-1 receptor analoger (GLP-1 RA) där effekter på kognition utvärderas, till exempel ”Cognitive Dysfunction and Glucagon-like Peptide-1 Agonists” (COGDYS-GLP1) studien med liraglutid hos patienter med bipolär sjukdom [27], samt exenatid för patienter med tidig Alzheimers sjukdom [28] eller för att bromsa kognitiv nedgång hos patienter med pre-diabetes i ”Long-acting Exenatide and Cognitive Decline in Dysglycemic Patients” (DRINN) studien [29].
 
Studier i Malmö kohorterna
Vi har nu möjlighet att närmare studera dessa epidemiologiska samband på basen av rika datamaterial i de stora befolkningskohorterna i Malmö, framför allt Malmö Kost Cancer (MKC) kohorten där en delstudie 2007-2012 innehöll både extensiva mätningar av vaskulär funktion samt glukometabolt status och även kognitiva tester. Här pågår såväl tvärsnittsstudier med fokus på störd glukosmetabolism och sviktande kognition som prospektiva uppföljningsstudier för insjuknande i demens baserat på nationella register, där varje enskild demensdiagnos även noga valideras via journalgenomgång. Det finns även en annan stor befolkningskohort (Malmö Förebyggande Medicin, MFM) med glukometabola variabler (oralt glukostoleranstest) vid en baslinje 1974-1992 för senare registeruppföljning av neurokognitiva sjukdomar. Av särskild stor betydelse är de extensiva genetiska analysmaterial som finns (GWAS, exomsekvensering) i MKC. Med hjälp av dessa markörer så kan till exempel genetik för störd glukosmetabolism/typ 2-diabetes relateras till risk att senare i livet insjukna i demens. Med en sådan metod kan kausalitet undersökas (mendelsk randomisering) för samband mellan glukosomsättning och demensrisk, vilket förutsätter väl validerade demensdiagnoser.
 
Sammanfattning
Diabetes och störd glukosmetabolism har satts i samband med nedsatt kognition och ökad risk för demensutveckling. Ökad risk för cerebrovaskulär sjukdom till följd av diabetes tros vara en stor bidragande faktor, men det finns även belägg för att direkta metabola effekter på hjärnan är av betydelse, till exempel interaktion mellan glukometabola markörer och neurodegenerativa processer.
 
För att begripa vilka faktorer som bidrar till sambandet mellan diabetes och kognitiva utfall måste man belysa problemet från olika synvinklar. Genom att lägga samman kunskap från radiologiska, epidemiologiska och mekanistiska studier med resultat av framtida interventionsstudier och genetiska studier kan vi förhoppningsvis närma oss detta komplexa problem för en ökad förståelse och prevention där så är möjligt.
 
Referenser
1. Miles WE and Root HF, Psychologic tests applied to diabetic patients. Arch Intern Med 1922. 30(6):767-777.
2. Cheng G, et al. Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment: a meta-analysis of longitudinal studies. Intern Med J 2012. 42(5):484-91.
3. Biessels GJ, Strachan MW, Visseren FL, Kappelle LJ, Whitmer RA. Dementia and cognitive decline in type 2 diabetes and prediabetic stages: towards targeted interventions. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:246–255
4. Biessels GJ, Reijmer YD. Brain Changes Underlying Cognitive Dysfunction in Diabetes: What Can We Learn From MRI? Diabetes 2014;63:2244–2252.
5. Persson S, Dahlquist G, Gerdtham UG, Steen Carlsson K. Impact of childhood-onset type 1 diabetes on schooling: a population-based register study. Diabetologia. 2013; 56:1254-62.
6. Northam EA, Rankins D, Lin A, et al. Central nervous system function in youth with type 1 diabetes 12 years after disease onset. Diabetes Care 2009; 32:445–450
7. Marzelli MJ, Mazaika PK, Barnea-Goraly N, et al.; Diabetes Research in Children Network. Neuroanatomical correlates of dysglycemia in young children with type 1 diabetes. Diabetes 2014;63:343–353
8. Biessels GJ, Deary IJ, Ryan CM. Cognition and diabetes: a lifespan per- spective. Lancet Neurol 2008;7:184–190
9. Koekkoek PS, Kappelle LJ, van den Berg E, Rutten GE, Biessels GJ. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care. The Lancet Neurology. 2015;14:329-40.
10. Hugenschmidt CE, Lovato JF, Ambrosius WT, Bryan RN, Gerstein HC, Horowitz KR, et al. The cross-sectional and longitudinal associations of diabetic retinopathy with cognitive function and brain MRI findings: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care. 2014;37:3244-52.
11. Gottsäter M, Östling G, Persson M, Engström G, Melander O, Nilsson PM. Non- hemodynamic predictors of arterial stiffness after 17 years of follow-up: the Malmo Diet and Cancer study. J Hypertens 2015;33(5):957-65.
12. Nilsson ED, Elmståhl S, Minthon L, Nilsson PM, Pihlsgard M, Tufvesson E, et al. Nonlinear association between pulse wave velocity and cognitive function: a population-based study. J Hypertension. 2014;32(11):2152-7.
13. Sima AA, Kamiya H, Li ZG. Insulin, C-peptide, hyperglycemia, and central nervous system complications in diabetes. Eur J Pharmacol 2004;490(1-3):187-97.
14. Jha NK, Jha SK, Kumar D, Kejriwal N, Sharma R, Ambasta RK, Kumar P. Impact of Insulin Degrading Enzyme and Neprilysin in Alzheimer's Disease Biology: Characterization of Putative Cognates for Therapeutic Applications. J Alzheimers Dis. 2015; 48(4):891-917.
15. Lovestone S, Smith U. Advanced glycation end products, dementia, and diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:4743-4.
16. Jackson K, Barisone GA, Diaz E, et al. Amylin deposition in the brain: A second amyloid in Alzheimer disease? Ann Neurol 2013;74(4):517-26.
17. Tufvesson E, Melander O, Minthon L, Persson M, Nilsson PM, Struck J, Nägga K. Diabetes mellitus and elevated copeptin levels in middle age predict low cognitive speed after long-term follow-up. Dement Geriatr Cogn Disord. 2013; 35(1-2):67-76.
18. Nilsson ED, Melander O, Elmståhl S, Lethagen E, Minthon L, Pihlsgård M, Nägga K. Copeptin, a Marker of Vasopressin, Predicts Vascular Dementia but not Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2016; 52(3):1047-53.
19. Gumuslu E, Mutlu O, Celikyurt IK, et al. Exanatide enhances cognitive performance and upregulates neurotrophic factorgene expression levels in diabetic mice. Fundam Clin Pharmacol. 2015; 30(4):376-84.
20. Palmer Allred ND, Raffield LM, Hardy JC, et al. APOE Genotypes Associate With Cognitive Performance but Not Cerebral Structure: Diabetes Heart Study MIND. Diabetes Care. 2016; 39(12):2225-2231.
21. Østergaard SD, Mukherjee S, Sharp SJ, Proitsi P, Lotta LA, Day F, et al; Alzheimer’s Disease Genetics Consortium.; GERAD1 Consortium.; EPIC-InterAct Consortium., Larson EB, Powell JF, Langenberg C, Crane PK, Wareham NJ, Scott RA. Associations between Potentially Modifiable Risk Factors and Alzheimer Disease: A Mendelian Randomization Study. PLoS Med. 2015; 12(6):e1001841
22. Launer LJ, Miller ME, Williamson JD, Lazar RM, Gerstein HC, Murray AM, et al; ACCORD MIND investigators.. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol. 2011; 10(11):969-77.
23. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group., Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358(24):2545-59.
24. Murray AM, Hsu FC, Williamson JD, Bryan RN, Gerstein HC, Sullivan MD, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-On Memory in Diabetes (ACCORDION MIND) Investigators.. ACCORDION MIND: results of the observational extension of the ACCORD MIND randomised trial. Diabetologia. 2016 Oct 20. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27766347.
25. Sullivan MD, Katon WJ, Lovato LC, Miller ME, Murray AM, Horowitz KR, et al. Association of depression with accelerated cognitive decline among patients with type 2 diabetes in the ACCORD-MIND trial. JAMA Psychiatry. 2013; 70(10):1041-7.
26. Lehtisalo J, Lindström J, Ngandu T, Kivipelto M, Ahtiluoto S, Ilanne-Parikka P, et al; Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Diabetes, glycaemia, and cognition-a secondary analysis of the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes Metab Res Rev. 2016; 32(1):102-10.
27. ”Cognitive Dysfunction and Glucagon-like Peptide-1 Agonists” (COGDYS-GLP1), (ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT02423824).
28. (ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT01255163)
29. ”Long-acting Exenatide and Cognitive Decline in Dysglycemic Patients” (DRINN), (ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT02847403).
30. Ma M, Hasegawa Y, Koibuchi N, Toyama K, Uekawa K, Nakagawa T, et al. DPP-4 inhibition with linagliptin ameliorates cognitive impairment and brain atrophy induced by transient cerebral ischemia in type 2 diabetic mice. Cardiovasc Diabetol. 2015; 14:54.
Parikh NM, Morgan R, Kunik ME, et al. Risk factors for dementia in patients over 65 with diabetes. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 26:749-757.
 
För DiabetologNytt
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt
FacebookTwitterLinkedinGoogle Bookmarks