Fråga 1: Varför ska jag veta något om detta?

Svar: 1. För att det mesta av vår behandling av diabetes bygger på att det går att mäta glukos i plasma och interstitialvätska med hygglig noggrannhet. 

2. För att kunna göra en egen värdering av studier och företags marknadsföring.

Fråga 2: Jag har inte tid att lära mig hela läroboken, vad är det viktigaste?

Svar: Skilj mellan spridningsmått (imprecision) och mätnoggrannhet (avvikelse). Det vanligaste spridningsmåttet är CV%, Coefficient of Variation eller Variationskoefficient. De vanligaste måtten på avvikelse är procentuell avvikelse, MARD och PARD.

Fråga 3: Vad är CV%, variationskoefficient?

Svar: Vanlig term när företag beskriver sina glukosmätare. Siffran anger en standarddeviation (SD) uttryckt i procent av medelvärdet (1SD/x ̅ x 100). 

Exempel: Med en glukosmätare görs en serie mätningar av en standardlösning med känd glukoskoncentration, 10 mmol/L. Ur mätserien räknar ditt statistikprogram ut att en SD = 1 mmol/L och medelvärdet 10 mmol/L, CV blir då 10 %. Detta är inte den genomsnittliga avvikelsen, en vanlig missuppfattning. 

Statistikens lagar säger att inom plus/minus två standarddeviationer finns 95.4 % av observationerna vilket leder fram till tumregeln att spridningen omkring medelvärdet är dubbla värdet för CV%. 

I vårt fall ligger 95.4 % av data i mätserien ± 20 % av 10 mmol/L, alltså mellan 8 och 12 mmol/L. 

Patientnära plasmaglukosmätare har CV 5 % eller bättre vilket betyder att vid värdet 10 mmol/L är ungefärliga spridningen ± 10 % = 9 – 11 mmol/L eller bättre. 

Fråga 4: Vad är intra-individuell biologisk variation och vad betyder det för glukosmätning?

Svar: Den spridning som ett mätvärde av en biologisk variabel hos en individ uppvisar vid upprepade mätningar under samma förutsättningar, alltså samma tidpunkt, samma avstånd till födointag och fysisk aktivitet etc. etc. Plasmaglukos fastande är ett bra exempel på en variabel med hög biologisk variation, CV anges till 5 % eller mer (1,2). Natrium i plasma är exempel på en variabel med låg biologisk variation, CV 1.8 % (2). 

Den ”totala variationen” av ett glukosvärde vid en given tidpunkt kan ses som summan av CV för biologisk variation plus CV för mätmetoden. Om biologisk CV är 5 % och mätmetodens CV 3 % är totalt CV inte 8 %. 

Flera CV% adderas i stället så här: totalt CV% = √(a^2+b^2 )   där a och b=CV%, om a=5 och b=3 blir totalt CV% = √(25+9) = 5.8. Total variation ökar från 5.0 (biologisk CV) till 5.8. Det pedagogiska budskapet är att för en variabel med hög biologisk variation, som plasmaglukos, har variationen hos mätmetoden relativt sett mindre betydelse än exempelvis för plasmanatrium (sätt in a=1.8 och b=3 i ekvationen ovan, totala CV kommer att mer än fördubblas!). 

Det är bakgrunden till varför även patientnära plasmaglukosmätare kan användas för diagnostik, biologisk variation kommer ändå att bidra mer till den totala variationen. Enligt tumregeln varierar fasteglukos ± 10 % hos en individ. Använd denna kunskap till att filosofera över våra strikta gränser för diagnostik av diabetes med hjälp av fasteglukos.

Fråga 6: Vad är procentuell avvikelse, MARD och PARD?

Svar: Procentuell avvikelse är vad det säger, skillnaden uttryckt i procent för ett mätvärde mellan den undersökta mätmetoden och en referensmetod som antas ge det ”rätta” värdet. MARD (Mean Absolute Relative Deviation) är ett genomsnitt för många procentuella avvikelser. PARD (Precision Absolute Relative Deviation) är en jämförelse av avvikelser mellan två system för kontinuerlig glukosmätning av samma slag hos samma person.

Fråga 7: Vilka metoder används för att värdera plasma-glukosmätare?

Svar: Procentuell avvikelse och dess förlängning MARD används ofta för att värdera avvikelse vid olika glukosnivåer. Eftersom MARD är ett genomsnitt av avvikelser ger den inte hela bilden. 

En angivelse av antal mätningar som ligger inom en viss felprocent ger en bättre bild. Den metoden används bl. a. av SKUP och i ISO-standarden (se nedan). För att värdera variabilitet (imprecision) kan CV% användas.

Fråga 8: Finns någon internationell standard för kvalitetskontroll av plasmaglukosmätare?

Svar: Ja, ISO 15197:2013. Enligt den ska 95 % av en serie mätningar hamna inom ±0.83 mmol/L vid glukosnivån <5.55 mmol/L och ±15 % vid glukosnivån ≥5.55 mmol/L. 

För variabilitet finns ingen ISO-standard, CV ≤5 % har angetts av ADA (3) för mer än 20 år sedan som lämplig nivå och den har allmänt accepterats.

Fråga 9: Hur godkänns plasmaglukosmätare?

Svar: De hör till gruppen medicinska hjälpmedel klass 2 och för denna grupp gäller CE-märkning som godkännande för försäljning. 

För CE-märkning lämnar företaget sin produkt till en ”notified body” som undersöker om produkten uppfyller de tekniska krav som (eventuellt) finns. En ”notified body” är i praktiken ett teknikföretag, inom EU-området + Turkiet finns idag 64 sådana företag varav 2 i Sverige.

Fråga 10: Vilka metoder används för att värdera kontinuerlig mätning av glukos i interstitialvätska, CGM (Continuous Glucose Monitoring)?

Svar: Även här används MARD. Ett problem är att endast enstaka mätpunkter kan jämföras eftersom det ännu inte finns någon referensmetod för kontinuerlig glukosmätning. 

Publicerade MARD för CGM ligger i lägsta mätområdet <3.9 mmol/L på 10-30 %, i området 3.9–10.0 mmol/L mellan 10-20% och >10 mmol/L 10-18 % (4,5). Väsentligt högre än för plasmaglukosmätare. 

MARD för CGM kommer också i hög grad att påverkas av om plasmaglukos svänger i den studerade populationen eftersom förändringar av glukoshalt i interstitialvätska kommer senare än förändring i blod. 

För att eliminera detta problem kan man använda PARD (Precision Average Relative Deviation) där ett CGM-system analyseras mot ett annat identiskt, hos samma patient. Avvikelserna bör inte vara så höga som MARD. PARD kan sägas vara ett mått på metodens variabilitet (imprecision) och behövs för att kunna uttala sig om CGM-systemets totala tillförlitlighet (6).

Fråga 11: Hur godkänns system för CGM?

Svar: De klassificeras och godkänns på samma sätt som plasmaglukosmätare.

Fråga 12: Finns internationell standard för kvalitetskontroll av system för CGM?

Svar: Nej.

Fråga 13: Vem gör värdering av plasma-glukosmätare efter att de kommit ut till försäljning?

Svar: SKUP. SKUP är ett samarbete mellan Equalis i Sverige, Noklus i Norge och DAK-E i Danmark. På deras hemsida www.skup.nu publiceras löpande rapporter om testresultat och bedömning av användarvänlighet. Huvudkontor i Bergen, Norge.

Fråga 14: Vem är tillsynsmyndighet i Sverige?

Svar: Enheten för Medicinteknik, Läkemedelsverket.

Fråga 15: Har SKUP också testat system för CGM?

Svar: Nej

Fråga 16: Det här blev ändå mycket information, kan du inte sammanfatta och dra de kliniska slutsatserna?

Svar: Jovisst.

Plasma-glukosmätare har en högre grad av mätnoggrannhet för varje enskild mätpunkt jämfört med CGM-system. Störst skillnad finns vid låga plasmaglukos vilket kan vara ett kliniskt problem.

Betydelsen av detta vid högre nivåer av plasmaglukos minskas av den stora biologiska variationen hos individen. Vid insulinbehandlad diabetes är riktningen och hastigheten av förändringen minst lika viktiga som den absoluta nivån.

MARD används flitigt i litteraturen om CGM. Bör användas tillsammans med PARD. För plasmaglukosmätare är andel mätvärden inom en viss felprocent från referensvärdet ett bättre mått än MARD.

Använd kunskapen om biologisk variation och mätnoggrannhet vid värdering av enstaka glukosvärden, exempelvis fasteglukos vid diagnostik av diabetes.

Gå till www.skup.nu för information om testresultat för plasmaglukosmätare.

 

Referenser

Ricos C, Alvarez V et al. Desirable specifications for total error, imprecision and bias, derived from intra- and inter-individual biologic variation. Scand J Clin Lab Invest 1999;59:491-500. Updated 2014, accessed from www.westgard.com 30/Dec/2015

Rohlfing C, Wiedmeyer H-M et al. Biological variation of Glycohemoglobin. Clin Chem. 2002 Jul;48(7):1116-8

Self-monitoring of blood glucose. American Diabetes Association. Diab Care 1994 Jan;17(1):81-6

Freckman G, Pleus S et al. Performance evaluation of three continuous glucose monitoring systems: comparison of six sensors per subject in parallel. J Diabetes Sci Technol. 2013 Jul 1;7(4):842-53

Kropff J, Bruttomesso D et al. Accuracy of two continuous glucose monitoring systems: a head-to-head comparison under clinical research centre and daily life conditions. Diabetes Obes Metab. 2015 Apr;17(4):343-9

Obermaier K, Schmelzeisen-Redeker G et al. Performance evaluations of continuous glucose monitoring systems: precision absolute relative deviation is part of the assessment. J Diabetes Sci Technol. 2013 Jul 1;7(4):824-32

För DiabetologNytt

Anders Frid, docent, överläkare

Endokrin-Diabetesmottagningen,

Skånes Universitetssjukhus SUS, Malmö

Nyhetsinfo

www red DiabetologNytt

 

 

 

FacebookTwitterLinkedinGoogle Bookmarks