Under det sista halvåret har ett antal nya läkemedelsstudier presenterats med relevans för behandlingen av patienter med typ 2 diabetes. Dessa studier är IMPROVE-IT för lipidbehandling samt TECOS, ELIXA och EMPA-REG för behandling av hyperglykemi. Här presenteras kortfattat några av de viktigaste resultaten som säkert med tiden kommer att kunna påverka utformningen av såväl nationella som internationella riktlinjer för behandling av typ 2 diabetes och därmed associerade riskfaktorer för makrovaskulär sjukdom. En obesvarad fråga är varför de goda effekterna uppnåddes med en SGLT2-hämmare i EMPA-REG. Detta belyses särskilt med olika hypoteser.

Behandlingen av typ 2 diabetes vilar på en grund av livsstilintervention följt av metformin-tillägg och sedan ett val mellan sulfonylurea, DPP4-hämmare, GLP-1 agonister eller insulin samt undantagsvis kanske även andra läkemedel som glitazoner eller akarbos, allt enligt officiella svenska rekommendationer från Läkemedelsverket 2014 (Att förebygga aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med läkemedel) samt Socialstyrelsen 2014 (Nationella riktlinjer för diabetes). Dessa rekommendationer kan dock komma att modifieras i ljuset av resultat från nya läkemedelsstudier, vilket bidrar till evidensgrunden.

Under det senaste halvåret 2015 så har några betydelsefulla läkemedelsstudier publicerats med resultat som i hög grad berör vården av patienter med typ 2 diabetes. Det handlar om behandlingsstudierna IMPROVE-IT [1], TECOS [2] och EMPA-REG [3], men även en annan ny studie som bara presenterats på kongress utan publicering ännu, ELIXA [4].

Studieresultaten från dessa har en stor betydelse för kliniker som handlägger dessa patienter, dels för att belysa säkerhetsaspekter med nya läkemedel men även för att ge ny evidens för t.ex. preventiva effekter av att förebygga kardiovaskulär sjukdom, som utgör den viktigaste kategorin av allvarliga diabeteskomplikationer.

En av studierna belyser värdet av intensifierad lipidkontroll [1], medan de tre andra ger data från kontrollerade försök med nya antidiabetesläkemedel [2-4]. Sannolikt kommer dessa studieresultat att så småningom finna en väg in i såväl nationella som internationella riktlinjer för vård av patienter med typ 2 diabetes. Vi vill här kort redogöra för huvudresultaten i dessa studier samt också försöka utvärdera vilka slutsatser som kan dras för klinisk praktik, som vi ser saken. Dessutom diskuterar vi olika tänkbara mekanismer för effekten i EMPA-REG [3] som vållat mycket debatt redan.

IMPROVE-IT gav sänkt LDL kolesterol och färre händelser

I denna stora studie rekryterades sammanlagt 18 144 patienter (25 procent kvinnor) med akut koronart syndrom/hjärtinfarkt i stabilt skede randomiserades till behandling med antingen kolesterolabsorptionshämmaren ezetimib 10 mg eller placebo som tillägg till basbehandlingen simvastatin 40 mg dagligen [1]. Studien var mycket stor och pågick under flera år i 39 länder och vid 1 158 rekryteringscentra. I Sverige rekryterades 480 patienter. Inklusionskriterier i studien var ST-höjningsinfarkt/icke-ST-höjningsinfarkt med instabil angina <10 dagar, ålder ≥50 år och minst ett av följande högriskkriterier: nytillkommen ST-förändring och troponin-höjning, diabetes, tidigare hjärtinfarkt, perifer artärsjukdom, tidigare stroke, koronarkirurgiskt ingrepp >3 år tidigare, flerkärlssjukdom i kranskärlen och LDL-kolesterol inom intervallet 1,3–3,2 mmol/l (1,3–2,9 mmol/l vid tidigare lipidsänkande behandling). Väsentliga exklusionskriterier i studien var koronarkirurgiskt ingrepp för aktuellt akut koronart syndrom, pågående statinbehandling utöver simvastatin 40 mg, kreatinin <30 ml/min, eller aktiv leversjukdom. Primär effektvariabel definierades som summan av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, sjukhusvård för instabil angina, koronar revaskularisering (≥30 dagar efter randomisering) eller stroke.

Resultatmässigt pågick IMPROVE-IT i medeltal 6,5 år, då det insamlades data om 5 314 primära händelser under 97 822 patientår för klinisk uppföljning och 104 135 patientår för analys av överlevnad. Patienternas medelålder var 64 år, 27 procent av dessa hade diabetes och 21 procent hade tidigare haft hjärtinfarkt. Studien visade en medelsänkning av LDL-kolesterol med 23 procent bland de intensivbehandlade patienterna (baserat på tilläggsbehandling med ezetimib), varvid skillnaden mellan de två behandlingsarmarna var 1,8 vs. 1,4 mmol/l. Under uppföljningstiden noterades 2 572 primära händelser (32,7 procent) bland de intensivbehandlade patienterna mot 2 742 händelser i kontrollgruppen (34,7 procent). Detta motsvarar en hazardkvot (HR) på 0,94, med 95 procents konfidensintervall (KI) 0,89–0,99 (p = 0,016) och NNT (number needed to treat) 50 för att förebygga en primär händelse under studietiden. Olika sekundära utfallsmått blev också signifikant färre i den intensivbehandlade patientgruppen. Så kan t ex anges att för den sammanlagda sekundära utfallsvariabeln kardiovaskulär död, icke-letal hjärtinfarkt och icke-letal stroke blev HR 0,90 (95 procents KI: 0,84–0,97; p = 0,003) och NNT 56.

Bland subgrupperna var det framför allt patienter med diabetes (n= 4933) som verkade ha större nytta av intensivbehandlingen än patienter utan diabetes. HR för primär effektvariabel blev för gruppen med diabetes 0.86 (95 procents KI: 0,78 - 0,94; p= 0,023).

Det förelåg ingen signifikant skillnad mellan behandlingsarmarna beträffande allvarliga kliniska händelser, inte heller för cancer (incidens på 10,2 procent i vardera armen).

Slutsatsen av studien blev att en mer intensifierad sänkning av LDL-kolesterol hos fr.a. patienter med typ 2 diabetes samt akut koronart syndrom/hjärtinfarkt i stabilt skede var till påtaglig nytta. Detta ger indikation på att förbättra lipidkontroll just hos denna patientgrupp där den största nyttan fanns dokumenterad.

TECOS studien visade säkerhet för sekundärprevention vid typ 2 diabetes

Syftet med den internationella, randomiserade, dubbelblinda studien var att utvärdera effekten på allmän säkerhet samt på hjärtkärlhändelser när patienterna randomiserats till antingen tillägg med DPP-4 hämmaren sitagliptin eller placebo i tillägg till den behandling de redan stod på [2]. I studien inkluderades över 14 700 patienter över 50 år med typ 2-diabetes. De hade alla någon hjärt-kärlsjukdom och ett HbA1c på mellan 48 och 64 mmol/mol med behandling med en eller två av tre blodsockersänkande tabletter (metformin, sulfonylurea eller pioglitazon). Målet var att uppnå en jämförbar glykemisk balans i båda grupperna. Studiens primära utfallsmått var tiden fram till första hjärt-kärlhändelse; som död i hjärt- kärlsjukdom icke dödlig infarkt, icke dödlig stroke eller inläggning på sjukhus på grund av instabil angina pectoris. Resultaten efter en medeluppföljningstid av 3.0 år visade en tämligen liten skillnad mellan behandlingsarmarna i HbA1c, endast 0,29 procent (95% konfidens intervall: -0,32 till -0,27). TECOS redovisade en god läkemedelssäkerhet med sitagliptin överlag och inte någon förhöjd risk för hjärtsvikt som noterats i en tidigare studie med DPP-4 hämmaren saxagliptin [5], dock inte med en annan DPP-4 hämmare alogliptin [6]. Ingen skillnad förelåg i primär kardiovaskulär utfallsvariabel som förekom hos 839 patienter inom sitagliptin gruppen (11,4%; 4,06 per 100 person-år) och 851 patienter i placebo gruppen (11,6%; 4,17 per 100 person-år). Sitagliptin angavs vara “non-inferior” jämfört med placebo för primär kardiovaskulär utfallsvariabel (HR: 0,98; 95% KI: 0.88 till 1.09; p<0.001).  Ingen skillnad noterades heller för allvarliga händelser som pankreascancer eller pankreatiter.

Sammanfattningsvis kunde TECOS studien påvisa en god säkerhet för siatgliptin men inga preventiva effekter på kardiovaskulär prevention utöver placebo. Man bör dock komma ihåg att det i en sekundärpreventiv studie som denna det var mycket vanligt med en omfattande läkemedelsbehandling och bl.a. statiner, ASA samt ACE-hämmarterapi på indikationen tidigare genomgången kardiovaskulär händelse.

ELIXA – den första studien med en GLP-1 analog angav säkerhet

ELIXA (Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) är den första säkerhetsstudien för GLP1-analoger som blivit färdig. Den presenterades på American Diabetes Association (ADA) mötet i Boston juni 2015 och finns alltså som abstract men studien är ännu inte publicerad i tidskrift. Normalt sett brukar stora och viktiga studier publiceras samtidigt som presentation sker på stora kongresser så vi kan anta att något har fördröjt granskningen av data inför publicering. Resultaten enligt abstract verkar dock inte vara kontroversiella och man kan inte hitta något i debatten som skulle indikera tveksamheter. I studien deltog 6068 patienter från 49 länder, 69% var män och 75% kaukasier. Alla hade diabetes typ 2 och alla hade haft en akut hjärthändelse inom 180 dagar från studiestart. Sammanlagt 17% hade haft instabil angina och 83% hjärtinfarkt. Uppföljningstid var händelse-driven och blev så kort som lite över två år. Patienterna randomiserades till placebo eller injektion av 20 µg lixisenatide dagligen (titrering från 10 µg). Studien hade statistisk styrka för att kunna visa ”superiority” och visade ”non-inferiority” för en sammantagen (komposit) endpoint bestående av kardiovaskulär död, instabil angina, stroke och icke-dödlig hjärtinfarkt. Det blev således varken en positiv eller negativ behandlingseffekt. När publikationen kommer kan vi säkert få lite mer detaljer.

EMPA-REG – betydande kliniska vinster med en SGLT2 hämmare

Den 17 september 2015 kl. 17.15 presenterades EMPA-REG på EASD i Stockholm och kl. 17.45 var publikationen i New England Journal of Medicine tillgänglig på nätet. Tidpunkter är viktiga i historieskrivning och detta är historia, åtminstone inom diabetesvärlden. Överdramatisering? Inte alls, bara fakta och ett faktum är att detta är den första studie som visar att glukossänkande behandling kan minska risken för kardiovaskulär sjukdom och död hos en grupp patienter med diabetes typ 2 som nyligen haft en kardiovaskulär händelse (sekundärprevention). Studien i kort sammanfattning: sammanlagt 7020 patienter med diabetes typ 2 deltog och randomiserades lika mellan tre armar; 10 mg empagliflozin, 25 mg empagliflozin eller placebo. Empagliflozin, som är en SGLT2-hämmare som ger upphov till ökad glukosuri, ges i tablettform. Resultaten var likartade för 10 och 25 mg varför dessa grupper kunde slås samman i resultatredovisningen. Precis som i ELIXA studien kunde patienterna ha haft ett akut koronart syndrom inom en period på 180 dagar. Sammanlagt 590 centra i 49 länder deltog. Uppföljningstiden var händelse-driven och blev i genomsnitt 3.1 år.

Den primära hypotesen var ”superiority” eller ”non-inferiority” mot placebo för en komposit endpoint bestående av kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt och stroke. Sekundära endpoints var delkomponeterna av primär endpoint var för sig plus hospitalisering för hjärtsvikt samt total mortalitet. Det är värt att ägna lite tankemöda på vad primär och sekundär betyder i detta sammanhang.

Det viktigaste resultatet var att ”superiority” uppnåddes för primära hypotesen med en riskreduktion på 14% (Figur 1). Det är ju bra men det var inte därför som åhörarna jublade den 17 september i Stockholm. Applåderna kom när resultaten från de sekundära målen redovisades och man visade en minskning av kardiovaskulär död med 38%, minskning av total död med 32% samt minskning av hospitalisering för hjärtsvikt med 35% med empagliflozin mot placebo (Figur 2). Biverkningarna var de förväntade med en mindre ökning av genitala infektioner, för övrigt inget allvarligt. Det är häpnadsväckande höga resultatsiffror och kom som en total överraskning. Nu är det lätt att ryckas med men vad betyder det egentligen?

Det är bara värderingen av primär-hypotesen som kan få epitetet bevis så nu har vi bevis för 14% riskreduktion av utfallen baserade på den primära hypotesen i denna studie. Övriga resultat är per definition inte bevis utan hypotesgenererande men det står klart att vi här ser några av de mest spektakulära hypotesgenererande resultat inom diabetologin under senare år!

Oklart om mekanismer bakom de positiva fynden i EMPA-REG

Det bör tilläggas att det inte finns någon bra och heltäckande förklaring till de goda kliniska effekterna. Sänkning och skillnader i HbA1c, blodtryck, kroppsvikt etc. var för små för att kunna förklara fynden och lipidbilden väsentligen jämförbar mellan behandlingsarmarna (med hänsyn tagen till en omfattande bakgrundsbehandling med statiner) där empagliflozin var associerad med en mindre ökning av såväl LDL som HDL kolesterol mot placebo. Det har istället hävdats att en gynnsam diuretisk effekt kan förklara varför kurvorna tidigt går isär avseende hjärtsvikt (Figur 2). Dock steg ju stroke (icke-signifikant) något varför denna diuretiska effekt med ringa blodtryckssänkning inte kan förklara helhetsbilden. En annan tanke har varit att det sker gynnsamma effekter i myokardiets celler när hyperglykemin minskar genom hämning av SGLT2. Det kan vara så att hyperglykemi kopplad till intracellulär fettansamling motverkas specifikt av empagliflozin med därav följande gynnsam effekt på hjärtsviktrisk. Slutligen kan man nämna att detta läkemedel visats kunna minska grad av artärstyvhet och de reflexvågor som drabbar vänsterkammaren av hjärtat i en studie med typ 1 diabetes patienter [7]. En minskad tryckbelastning kardiellt skulle också kunna bidra till en minskad risk för hjärtsvikt [8].  Slutbedömningen blir dock att vi ännu inte har någon bra förklaring varför fortsatt mekanistiskt inriktad forskning får försöka ge svaret bakom den gynnsamma effekten i studien. Flera kommande studier med läkemedel ur samma grupp av SGLT2 hämmare kan bidra till ytterligare svar, en läkemedelsgrupp som förefaller vara väl tolerabel [9].

Sammanfattning

Sett i perspektiv ger oss dessa nya studier anledning att konkludera att för patienter med typ 2 diabetes: (a) en mer intensifierad lipidkontroll av LDL kolesterol sekundärpreventivt vid koronor hjärtsjukdom ger vinster, (b) inkretinläkemedel överlag är säkra och utan allvarliga biverkningar, samt (c) de positiva effekterna av SGLT2 hämmare (hittills visat endast för empagliflozin) är påtagliga vid sekundärprevention för ett utfall sammansatt av tre kardiovaskulära händelser, men de närmare mekanismerna bakom dessa fynd är väsentligen okända. Fler studier med SGLT2 hämmare är att vänta [10].

Konklusioner

Vi menar att det är av värde att den kliniska dokumentationen för nya läkemedel ökar och att diabetesvården vinner på en individualiserad behandling, fullt i enlighet med internationella rekommendationer. I praktiken får de kliniska effekterna, tolererbarhet samt acceptans balanseras mot kostnader och enkelhet i behandlingen. Eftersom inte en sko passar alla fötter så behövs det inom vården av patienter med typ 2 diabetes ett flertal alternativ att farmakologiskt kunna välja mellan, samt använda för t.ex. kombinationsbehandling med standardläkemedel som metformin. Om klarhet kan skapas för effekterna av SGLT2 hämning ökar förståelsen för patofysiologin bakom makrovaskulära skador vid typ 2 diabetes.

Referenser

1. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387-97.

2. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:232-42.

3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26378978.

4. Bentley-Lewis R, Aguilar D, Riddle MC, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al; ELIXA Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015;169:631-638.e7.

5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317-26.

6. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369:1327-35.

7. Chilton R, Tikkanen I, Cannon CP, Crowe S, Woerle HJ, Broedl UC, Johansen OE. Effects of empagliflozin on blood pressure and markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015 Sep 7. doi: 10.1111/dom.12572. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26343814.

8. Kappel BA, Marx N, Federici M. Oral hypoglycemic agents and the heart failure conundrum: Lessons from and for outcome trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015 Aug;25(8):697-705.

9. Chirila C, Zheng Q, Davenport E, Kaschinski D, Pfarr E, Hach T, Palencia R. Treatment satisfaction in type 2 diabetes patients taking empagliflozin compared with patients taking glimepiride. Qual Life Res. 2015 Sep 30. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26424170.

10. Scheen AJ. Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2015;75:33-59.

Av tekniska skäl är det svårt att på www återge fig 1 och 2, kommer i DiabetologNytt Nr1 2016

För DiabetologNytt

Peter M Nilsson1, Anders Frid2, Malmö, Professor, överläkare, Verksamhetsområde Internmedicin, Skånes Universitetssjukhus,  och Docent, Överläkare, Endokrinologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö

 

Nyhetsinfo

I Läkemedelsbullteinen Nr 9 okt 2015, Region Skåne diskuteras med översskrift

"Ny omvälvande diabeetsstudie" aktuell EMPa-studie och i slutet kommenteras förslag till kliniska åtgärder

Hur påverkar då denna studie våra rekommendationer? Förstahandsmedlet vid typ 2 diabetes är fortfarande alltid metformin. SGLT-2-hämmare är ett tredjehandsalternativ (se Bakgrundsrekommendationerna till Skånelistan 2015). Vi i Terapigrupp Endokrinologi menar att trots att det än så länge bara finns en studie så är den så välgjord att den påverkar vårt val av terapi för den specifika patientgrupp som undersöktesi studien.

Detta innebär att som tilläggs-terapi vid svikt på enbart metformin till patienter med typ 2 diabetes, normal njurfunktion och etablerad hjärt-kärlsjukdom och som är välbehandlade vad gäller blodtryck och lipider kan behandling med empagliflozin övervägas.

Liknande studier har startat med de övriga SGLT-2-hämmarna men resultaten dröjer ännu flera år, så om insättning av SGLT-2-hämmare övervägs till just denna patientgrupp är det i nuläget empagliflozin (Jardiance) som bör användas. Om SGLT-2-hämmare ska ges till patienter utan hjärt-kärlsjukdom står det förskrivaren fritt att välja mellan de tre SGLT-2-hämmarna där de två andra är dapagliflozin (Forxiga) och kanagliflozin (Invokana). 

Ett observandum är att det finns rapporterom ketoacidos vid behandling med alla SGLT-2-hämmare. Risken är störst hos insulinbehandlade patienter med sviktande betacellsfunktion och som efter insättning av SGLT-2-hämmare har minskat på insulindosen p g a lägre P-glukos och som snabbt utvecklar ökat insulinbehov som vid exempelvis infektion. Ett råd är därför att hos insulinbehandlade patienter säkerställa att det finns en tillräcklig endogen insulinproduktion genom mätning av c-peptid.

Ref: Zinman et al NEJM 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Bodil Eckert

Ordf. Terapigrupp Endokrinologi

 

www red DiabetologNytt

 

FacebookTwitterLinkedinGoogle Bookmarks